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       目前国内外最常见的蛋白质长效化技术是PEG(聚乙二醇)修饰。此外,还有基因点突变以增加糖基化位点、融?#31995;?#30333;技术等。PEG是20世纪70年代后期发展起来的蛋白质修饰方法,将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联,增加稳定性,提高抵抗蛋白酶水解,延长体内半衰期。该技术最大的缺陷是PEG化会影响蛋白质的空间结构,导致目标蛋白活性显著降低。该技术成功应用几种蛋白质药物(如干扰素、粒细胞集落刺激因子等)的长效化,如美国先灵葆雅公司的佩乐能和罗氏公司的派罗欣。
       对个别种类的蛋白质药物(如EPO),采用增加糖基化位点以增加蛋白质在体内的稳定性,可延长半衰期,但这种技术并不是一种系统化平台化技术。同时,这种技术也会带来不可预测的不良反应。Amgen公司为应对第一代EPO专利到期被大量仿制的困?#24120;?#23545;第一代EPO进行增加糖基化位点的突变,开发了第二代长效EPO(darbepoietin ,商品名Aranesep),多带了两个N联糖链,体内半衰期延长,可每周一次给药,但因能增加癌症和肾脏病人心脏病的风险,需要在产品包装上加黑框警告。国内也有企业采用这种方法进行EPO的长效化改造,但未获成功。
        ?#32454;?#19990;纪九十年代,基于PEG化技术的缺陷,制药企业在寻找新的蛋白质药物长效化技术,如将治疗性蛋白质与体内蛋白(如白蛋白、免疫球蛋白的Fc片段等)融合,表达的融?#31995;?#30333;在体内稳定性增强,可延长半衰期,在这方面有成功的案例,但主要是受体拮抗?#31890;?#20294;未见融?#31995;?#30333;具有激动剂活性的报道。依那西普(etanercept),又称重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融?#31995;?#30333;,由人类75kD肿瘤坏死因子受体的胞外区和人类IgG1的Fc段连接而成,用于治疗类风湿关节炎。这一技术方法获FDA和市场的认可。
        目标蛋白与免疫球蛋白的Fc片段相连进行融合表达,以发明新的、保留原有活性水平的长效蛋白质药物,存在很大的技术瓶颈。首先,目标蛋白与体内蛋白质直接相连有优势,如EPO与Fc片段直接连接,而不通过外来的短肽(Linker)连接,有利于避免外来短肽带来的免疫原性风险,但直接连接可能会改变目标蛋白的结构,影响其活性;其次,Fc片段的N端(绞链区)有一个游离的半?#35013;?#37240;,易与相连的目标蛋白(如EPO)C端上半?#35013;?#37240;形成二硫键,从而影响目标蛋白的空间结构,导致目标蛋白活性下降或免疫原性产生等。





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